legge di Fick

Dopo la solvatazione delle molecole avviene il processo di diffusione all’interno del solvente, è un processo che segue il gradiente di concentrazione. Le molecole all’interno di un mezzo si muovono in tutte le direzioni secondo un moto casuale, sono fenomeni casuali che portano al naturale stato di equilibrio termodinamico.

Mentre per comprendere e interpretare il processo di dissoluzione utilizziamo il modello matematico di Noyes-Whitney come capire cosa succede al nostro farmaco in soluzione che per poter essere assorbito deve passare le membrane biologiche (apolari)??

--> le caratteristiche favorevoli ad uno scioglimento rapido un farmaco non sono le stesse che favoriscono un buon assorbimento.

L’assorbimento può essere descritto tramite la legge di Fick:

Esprime l’evolversi di un processo dinamico, la velocità con cui avviene un processo. Mentre la legge di N/W descrive con che velocità un farmaco poco solubile passa in soluzione, la legge di Fick ci dice con che velocità un farmaco attraversa le membrane biologiche.

La velocità con cui un farmaco attraversa una membrana è direttamente proporzionale al coefficiente di diffusione, alla superficie della membrana A che è interessata dal processo di assorbimento ,(è un area superficiale), è inversamente proporzionale a un fattore X che è lo spessore della membrana , abbiamo sempre il gradiente di concentrazione Ce e Ci e poi abbiamo una R che è il coefficiente di ripartizione (possiamo trovarlo indicato come k).

La legge di Fick è una legge di diffusione applicabile in tutti i campi della fisica infatti esprime bene la diffusione del calore per esempio, infatti è una legge di flusso! Può descrivere molti flussi. Questa è la forma della legge di Fick che è stata modificata per renderla funzionale nel flusso di un farmaco attraverso una membrana biologica.

J = dQ / dtA = - DdC / dt

un flusso J di una sostanza è la quantità di questa sostanza che passa in un unità di tempo attraverso una superficie unitaria. Questa è l’espressione di flusso della legge di Fick troviamo che J è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione a meno di un fattore D che è il coefficiente di diffusione! Ha un segno negativo perchè stò studiando un fenomeno in cui una quantità di sostanza va a diminuire nel tempo. Attenzione però!!! il segno negativo non ha significato nei calcoli, spesso per semplificare i calcoli possiamo non considerarlo.

 J = dQ / dt = - DdC / dX

volendo applicare questa legge ad un modello sperimentale ossia il flusso attraverso una membrana biologica avremo a sinistra i fluidi gastrici e a destra il sangue.

Il gradiente di concentrazione della legge di Fick dev essere trasformato in una forma finita, cioè non avrò un dX ma dovrò indicare uno spessore della membrana ( h) e non avrò un dC ma avrò una concentrazione su una faccia della membrana e una concentrazione nell'altra faccia della membrana che chiamerò Ci e Ce : queste sono le concentrazioni del farmaco nella faccia della membrana in cui inizia l’assorbimento e nella faccia della membrana a contatto col sangue.

valore D: se stò studiando la dissoluzione e la diffusione dell'acido salicilico D è lo stesso nella legge di Fick e N/W?No!!!!! Il mezzo diffusivo è fondamentale per D, la membrana é una barriera più forte perché le molecole in acqua diffondono meglio rispetto che attraverso una membrana quindi il valore, per lo stesso farmaco, di D è diverso a seconda che consideriamo la dissoluzione e la diffusione!! Dovrò cercare nei tabulati e in letteratura il valore del coefficiente di diffusione dell ibuprofene nelle membrane.

Il coefficiente di diffusione ha un ruolo chiave: se una sostanza è solubile in due solventi ma in maniere diversa, per esempio possiamo utilizzare sia l’acqua che la glicerina, di solito si scioglie la sostanza nel veicolonel quale è più solubile e si miscela. Però ricordate se un farmaco è solubile più in glicerina e meno in acqua si può usare un altro approccio ovvero scioglierlo nel solvente con la dissoluzione più rapida!!! In questo caso in acqua perchè la glicerina è molto piu viscosa e quindi il coefficiente di diffusione del farmaco in glicerina è più basso , mentre la solubilità è più alta, quindi mentre la solubilità è più alta in glicerina però la velocità di dissoluzione è minore. Solubilità e velocità di dissoluzione infatti, non sono sempre concordi, laciando tempo al sistema di stabilizzarsi si ottiene lo stesso risultato ma se la velocità con cui avviene il processo è molto lenta allora conviene scioglierlo in un solvente in cui è meno solubile ma in cui scioglie piu in fretta.

La velocità di dissoluzione è fondamentale perchè quando ingeriamo un farmaco se questo impiega tempi molto elevati per passare in soluzione non fa in tempo ad essere assorbito perchè viene eliminato quindi studiando questi processi è fondamentale la velocità.

Sempre verficare che la legge sia rispettata dal mio modello sperimentale!

Queste leggi devono essere confermate dal modello sperimentale, per esempio posso prendere l’intestino di una cavia, lo metto tra due compartimenti , in uno creo la situazione gastrica mentre dall’altra parte metto del sangue per conoscere la concentrazione del farmaco nelle due facce della membrana, difficilmente otterrei lo stesso risutato in vivo! Chiaramente si pò fare anche in vivo ma dovrei usare una sonda gastrica e prelievi di sangue.

Ma le due concentrazioni da cosa sono legate? La concentrazione dei fluidi gastrici è una concentrazione in acqua, mentre la concentrazione della membrana è una concentrazione in olio. Quindi qual è la caratteristica del farmaco che io studio in preformulazione e che mi consente di fare questo esperimento?

Il coefficiente di ripartizione ovvero il rapporto tra la concentrazione in olio e la concentrazione in acqua di una stessa sostanza lo indico con K ed è il rapporto tra la concentrazione in olio fratto la concentrazione in acqua  se io mi calcolo la concentrazione nei fluidi gastrici e lo moltiplico per il coefficiente di ripartizione ottengo la concentrazione nella faccia della membrana.

Facendo lo stesso per l’altra faccia ottengo la concentrazione della seconda faccia della membrana quindi passando dal modello ‘infinito’ al modello ‘finito’ della legge di Fick avrò che X diverrà una quantità infinita, H è lo spessore della membrana ( più è spessa la membrana più è lento l’assorbimento), A è una superficie unitaria, chiaramente stiamo parlando dello stomaco/membrana sperimentale quindi il valore non è uno ma la superficie che stiamo utilizzando nel nostro esperimento.

Il gradiente delle due facce della membrana non lo potrei calcolare ma lo trovo moltiplicando i valori dei due compartimenti che posso monitorare inserendo una sonda nello stomaco o facendo prelievi continui di sangue --> ottengo il valore del gradiente di concentrazione che è il motore del processo.

Così posso controllare che questa equazione rappresenti realmente il mio modello e quindi posso prevedere in ogni momento quanto farmaco è passato in soluzione risolvendo questa equazione per un certo tempo T!