Processo di dissoluzione - legge di Noyes-Whitney

Processo di dissoluzione: Un farmaco dalla forma particellare passa alla forma ionica o molecolare

Affinchè si abbia dissoluzione devo avere un granulo di polvere che si disgrega in molecole, quindi volessimo schematizzare partendo da una compressa avremmo:

Compressa-->granuli-->molecole.

Questo è il processo di dissoluzione -> separazione degli aggregati nell unità più piccola nella quale si possono separare.

Nel nostro ambito parliamo di processi biofarmaceutici a tappe lente ovvero parliamo di tappe di dissoluzione che possono in qualche modo rallentare e influenzare la disponibilità del farmaco. Studiando questo processo possiamo elaborare strategie per migliorare velocizzando o rallentando questo processo secondo i nostri interessi.

I farmaci poco solubili in acqua sono per la maggior parte elettroliti deboli possiamo studiare il loro processo di dissoluzione attraverso una legge, un’ espressione matematica del processoche è la legge di Noyes-Whitney (info sulla velocità di dissoluzionedi API poco solubili).

    

La variazione della concentrazione del farmaco nel tempo è differenziale perchè le legge tiene conto degli intervalli di tempo infinitesimi che intercorrono nel processo, la formula tiene conto di tutta una serie di fattori dai quali dipende la velocità, conoscendoli possiamo ricavarla, dq/dt non è altro che la velcità, ovver la quantità di farmaco rilasciata in un certo intervallo di tempo.

Come si effettua lo studio?

Prendo il farmaco, lo mettoin acqua o nel buffer più adatto, il sistema deve essere in agitazione per rendere omogenea la concentrazione della soluzione e ad intervalli di tempo scelti da me o determinati dalla farmacopea prelevo un’ aliquota della soluzione e tramite lo spettrofotometro ottengo la concentrazione e da qui posso ottenere la quantità di farmaco in soluzione e quindi la velocità del processo.

Può essere utile invece che misurare la concentrazione a ogni intervallo di tempo calcolarla direttamente con l’equazione di Noyes-Whitney, perciò è necessario verificare a sua affidabilità sul mio modello sperimentale, per esempio verifico dopo x minuti che il calcolo teorico rispecchi cosa stà avvenendo sperimentalmente, a quel punto se è affidabile posso evitare di effettuare la misura sperimentale e calcolare cosa succederà dopo un tempo x2.( --> il modello matematico è importante ma quando è rappresentativo e quindi ho convalidato sperimentalmente, se il mio modello è rappresentativo posso risolvere l equazione e avere in ogni momento conoscere la concentrazione.

Secondo l’equazioni di N/W la velocità con cui un farmaco passa in soluzione dipende da un coefficiente di diffusione d ,dalla superficie specifica S nella particella che stò studiando, dalla differenza di concentrazione Cs – C (differenza di concentrazione tra lo strato di saturazione e gli strati esterni) ed è inversalmente proporzionale ad un fattore h che indica lo spessore dello strato di saturazione.

Vediamo da un punto di vista qualitativo cosa succede:

prendiamo in considerazione una singola particella ottenuta dalla disgregazione di una forma farmaceutica,una volta in acqua, che succede? L’ acqua aggredisce la superficie della particella, e solvata le molecole superficiali, l’acqua si orienta con il suo dipolo e circonda le molecola, quando il farmaco è poco solubile in genere le forze intramolecolari lo tengono compatto e non gli permettono di disperdersi perchè in genere sono abbastanza forti.

Ma man mano che l’acqua solvata le molecole riesce a vincere le forze intramolecolari e a strappare delle molecole dalla superficie, che essendo completamente circondate da molecole d’acqua non riescono più ad interagire con altre molecole di farmaco. Quindi lazona esterna della particella inizia a liberare molecole.

Man mano che vengono staccate molecole dalla particella si crea uno strato intorno alla particella, chiamato strato diffusionale saturo, che è una zona, intorno alla particella, satura di farmaco.

Secondo N/W il processo di dissoluzione è da suddividere in 2 fasi: una è la dissoluzione vera e propria e dipende dalla capacità di solvatazione dell’acqua, tanto maggiore quanto meno idrofobico è il composto, e poi da una fase di diffusione libera delle molecole nelle zone lontane.

In genere per i farmaci poco solubili la fase di diffusione è piu lenta rispetto alla fase di solvatazione e dissoluzione vera e propria: essendo più lenta fa prima l’acqua a staccare delle molecole piuttosto che le molecole a spargersi attorno e quindi quando la zona intorno è satura non si possono più staccare altre molecole, perchè si è raggiunta la saturazione.

Con questa legge dovremmo essere in grado di interpratare queste due fasi a seconda della molecola:

• in genere per farmaci poco solubili la fase di solvatazione è piu rapida della fase di diffusione e quindi si crea uno strato di solvatazione, se la diffusione è molto lenta lo strato di saturazione sarà molto grande
• se invece le due fasi sono più o meno rapide avremo uno strato di saturazione sottilissimo,
• se la molecola è molto idrofobica l’acqua non riesce neanche a bagnarla ( avrà una tale tensione interfacciale rispetto all’acqua da non permettere neanche all’acqua di avvolgerla e quindi non ci puo essere dissoluzione).

-->Questa legge descrive il processo di dissoluzione di farmaci poco solubili, mentre per farmaci molto solubili o insolubili non è un modello rappresentativo.

Coefficiente di diffusione: ricordare che è un coefficiente non una costante può variare se noi variamo la situazione, è tipico di ogni farmaco e dipende anche dal mezzo di dissoluzione : quindi una molecola in acqua ha un suo coefficiente di diffusione , se invece noi la stessa molecola la vogliamo sciogliere in etanolo, glicerina o olio, dobbiamo calcolare la velocità con un altro coefficiente di diffusione. In generale ci dà una misura della rapidità con cui le molecole solvatate diffondono.

D: in condizioni standard di solvente (a parità di temperatura) diventa una costante, perchè scaldando, diamo più energia cinetica alle molecole che così facendo avranno un amggiore potere solvatante, inoltre indeboliremo le forze tra le molecole di API stesso.

S: è la superficie specifica del farmaco, la superficie specifica non viene espressa in centimetri quadri ma è il rapporto tra le superfici e il volume, è il valore che deriva dalla divisione della superficie della particella per il suo volume.

H: è lo strato di saturazione, questo rallenta il processo infatti quando è saturo non si staccano più molecole quindi piu spesso è lo strato di saturazione e piu lento è il processo, vuol dire che la diffusione è talmente lenta che si crea uno stato stazionario intorno alla particella e non si staccano delle nuove molecole. Ecco perchè è inversamente proporzionale.

Cs è la solubilità , la concentrazione satura, piu elevata è la solubilità più veloce è il processo, mentre C è la concentrazione nelle zone lontane dalla particella a un certo tempo t del processo, siccome stiamo trattando farmaci poco solubili, la concentrazione è bassa, la concentrazione negli strati distanti sarà bassissima --> ai fini del calcolo posso trascurare questo valore e semplificare la legge di N/W.

Considerazioni: questa legge è un buon modello perchè riassume tutti i fattori che troviamo e applichiamo quando vogliamo disciogliere una particella per esempio in laboratorio quando si discioglie qualcosa si agita perchè oltre che fornire energia aumentiamo la velocità di diffusione e poi rompiamo lo strato di saturazione e favoriamo il ripristino di nuovo solvente puro dissolverà la nostra particela da zero, impediamo il formarsi di un equilibrio.

La solubilità è una caratteristica chimico fisica della molecola e non la possiamo cambiare in nessun modo, però si possiamo migliorarla ( la solubilità non cambia) per esempio se un farmaco è attivo in diverse forme polimorfe possiamo scegliere il polimorfo piu solubile, mentre se il farmaco è un elettrolita debole e salificabile posso usare la forma salina: in questo modo non aumento la solubilità ma utilizzo una forma di solubilità maggiore.