Reazioni metaboliche dei farmaci

Le reazioni che riguardano il metabolismo dei farmaci vengono divise in due fasi

• Reazioni di fase1 o di funzionalizzazione 
• Reazioni di fase2 o di coniugazione

Solitamente avvengono prima le reazioni di fase1 e successivamente  i prodotti di reazione di fase1 possono essere ulteriormente trasformati in seguito a reazioni di metabolizzazione di fase 2.

Le reazioni di fase 1 sono dette di funzionalizzazione perché nella molecola vengono
introdotti nuovi gruppi funzionali  non presenti nella molecola originale, oppure
vengono trasformati in gruppi funzionali già presenti. In genere i prodotti delle reazioni metaboliche di fase uno sono piú idrofili dei composti di partenza.

Le reazioni sono di vario tipo e possono essere di:

• Ossidazione
• Riduzione
• Idrolisi

Le reazioni di fase2 o di coniugazione sono reazioni che avvengono sul farmaco stesso oppure su un suo metabolita di fase 1. Se il farmaco, oppure il metabolita, contiene un gruppo adatto ad essere coniugato viene sfruttato  per legarlo ad un substrato endogeno ( chiamato coniugante) che può essere di varia natura, si puó ottenere un nucleoside, un estere, un ammide ect..

La reazione di fase 2 più abbondante è la glucuronazione.

Altre reazioni sono:

• Solfoconiugazione
• Coniugazione ippurica
• Mercapturazione
• Acetilazione 
• Metilazione

Attraverso le reazioni di fase 1 il farmaco viene convertito in un metabolita che di solito è più idrofilo rispetto al farmaco di partenza e contiene appunto un gruppo funzionale che può essere sfruttato per le reazioni di fase 2.

Sotto il punto di vista  dell'attività, il metabolita di fase 1 può essere o più attivo o meno attivo del prodotto di partenza oppure può avere un'attività differente e in qualche caso può essere totalmente inattivo rispetto al farmaco di partenza o molto piú attivo o tossico.

Nel caso di un prodotto del metabolismo di fase 2 di solito il coniugato è molto più idrofilo rispetto al farmaco di partenza, la lipofilia aumenta solo nel caso dell'acetilazione e della metilazione. L'attività del metabolita di fase 2 questa è inesistente, la molecola é totalmente inattiva.

Intermediate

What is an intermediate? An intermediate is a molecule or ion that represents a localized energy minimum, an energy barrier must be overcome before the intermediate forms something more stable! An intermediate is not a transition state!!!!!! transition state!!!

The Mitsunobu reaction

The Mitsunobu reaction is a reaction which converts an alcohol into different functional groups, such as an ester, using triphenylphosphine and an azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD).

The alcohol undergoes an inversion of stereochemistry. It was discovered by Oyo Mitsunobu.

-->Mitsunobu_Reaction.pdf  

for more informations about the reaction and some somments about the mechanism just follow the link, it will open a pdf dropbox file.

Steric hindrance in Nucleophilic Substitution

CH3-X          very fast SN2 reaction
RCH2-X        fast SN2 reaction
R2CH-X        slow SN2 reaction
R3C-X           SN1

The steric hindrance slow down the SN2 rate.
* If there are two steps in a single mechanism,  the slower of the two determines the rate of the overall reaction.
* If there are two different mechanisms avaiable under the reaction conditions, only the faster of the two actually occurs.

On molecules with very few steric hindrance (or any of it) the SN2 reaction mechanism is so fast that SN1 does not get a chance.

Transition State

What is a transition state? 

A transition state is a structure that represents an energy maximum on passing from reactants to products. It is not a real molecule in that, it may have partially formed and broken bonds and, may have more atoms or groups around the central atom than allowed by valence bond rules (ex. A pentavalent carbon)

It cannot be isolated because it is an energy maximum and any change in its structure leads to a more stable arrangement. 

A transition state is often shown by putting it in square brackets with a double-dagger superscript.

Pay attention!!!! A transition state is not an intermediate 

Polar protic and aprotic solvents

Water, alcohols, and carboxylic acids are polar proticsolvents able to form hydrogen bonds (hydroxylicsolvents). They solvate both cations and anions well. Anucleophilic reagent such as bromide ion must beaccompanied by a cation, say, the sodium ion, andhydroxylic solvents dissolve salts such as NaBr byhydrogen bonding to the anion and electron donation tothe cation. This is solvation by a polar protic solvent.These solvents do not ‘ionize’ the salt, which alreadyexists in the solid state as ions; they separate andsolvate the ions already present.

Polar aprotic solvents, on the other hand, have dipolemoments and are still able to solvate cations by electrondonation from an oxygen atom, but they lack the ability toform hydrogen bonds because any hydrogen atoms theymay have are on carbon. Examples include DMF andDMSO (dimethyl sulfoxide).







Source: organic chemistry, Clayden

How the nucleophile affects elimination versus substitution

@ Nucleophiles that are strong bases favour elimination over substitution

@ Nucleophiles (or bases) that are bulky favour elimination over substitution

@ High temperatures favour elimination over substitution

Stereochemistry

 Stereocemistry.pdf

Following the link you can find a short description about stereochemistry, conformations and configurations

Hardness in elimination vs substitution

We can rationalize selectivity for elimination and substitution, or attack of H vs attack on C in terms of hard and soft electrophiles. In a SN2, the carbon centre is a soft electrophile—it is essentially uncharged, and with leaving groups such as halides the C–X sigma* is a relatively low-energy LUMO. 

Substitution is therefore favoured by nucleophiles whose HOMOs are best able to interact with this LUMO—>soft nucleophiles. 

In contrast, the C–H sigma* is higher in energy because the atoms are less electronegative. This, coupled with the hydrogen’s small size, makes the C–H bond a hard electrophilic site, and as a result hard nucleophiles favour elimination 

Source: organic chemistry- Clayden 

Diastereoismoers and Enantiomers

 Hi! Here you can find a short resume about enantiomers and diastereoisomers

Enantiomers vs Diastereoisomers

 If the notes are not exhaustive enough, I found this video really clear, surely it can be useful for you.