La seconda fase studiata dalla farmacocinetica (la D dell'ADME) è la distribuzione. Man mano che il farmaco viene assorbito e passa alla circolazione sistemica si distribuisce attraverso il plasma e viene portato nei vari distretti del corpo qui può lasciare il plasma e raggiungere i vari organi distribuendosi nei diversi compartimenti acquosi.
L'acqua è uno dei principali costituenti del corpo umano, il volume relativo varia tra i 0.5-0.7 L/kg, l'essere umano medio intorno ai 70 Kg può contenere fino a 49 litri d'acqua.
I liquidi nell'organismo vengono divisi in tre compartimenti:
- Liquidi extracellulari
- Liquidi intracellulari
- Liquidi transcellulari
I liquidi extracellulari sono quelli che si trovano al di fuori delle membrane cellulari e costituiscono fino a 0.2 L/kg: il volume principale è costituito dai liquidi interstiziali tra cellula e cellula intorno ai 0.15 L/kg, il plasma si aggira sui 0.05 L/kg mentre 0.01 L/kg è invece il liquido del sistema linfatico.
Il liquido intracellulare sorprendentemente è sui 0.3-0.4 L/kg.
Infine il volume transcellulare, che rappresenta la minore quantitá è di circa 0.02 L/kg ed è costituito dal liquido contenuto in una serie di piccoli distretti quali l'occhio, il liquido cerebrospinale, il liquido peritoneale, il liquido pleurico etc..
Per entrare nei vari compartimenti il farmaco, una volta assorbito, e trovandosi nella circolazione sistemica deve superare le barriere cellulari.
Fattori che regolano la distribuzione
Il passaggio può essere più o meno facilitato in relazione a diversi fattori, il primo fra tutti è legato alle proprietà chimico fisiche del farmaco stesso in relazione alle caratteristiche del tessuto e alla capacità
del farmaco di legarsi più o meno alle proteine plasmatiche.
Le caratteristiche fisiche del farmaco sono la lipofilia o l'idrofilia. I farmaci lipofili sono in grado di superare facilmente le barriere mentre quelli idrofili, se non dispongono di una proteina carrier, avranno difficoltá as attraversare le barriere e rimangono confinati nel plasma.
Il comportamento acido-base è importante e relazionato con lipofilia e idrofilia, infatti solo la forma non carica di un acido/base debole è in grado di attraversare la membrana. Perció é importante la percentuale di farmaco che si trova nella forma non carica, questo é relazionato con il pKa della molecola e il pH fisiologico.
Le dimensioni cellulari delle molecole sono importanti, solitamente molecole di grandi dimensioni non lasciano il plasma ma rimangono nel torrente circolatorio, ci sono eccezzioni.
Un altro fattore importante é la permeabilità dei capillari, infatti questi non hanno la stessa struttura in tutti i distretti dell'organismo e il grado di vascolarizzazione é differente. Più il tessuto sará vascolarizzato, piú il passaggio del farmaco nel tessuto sará favorito.
Capillari
Solitamente i capillari sono costituiti da uno strato di cellule endoteliali piatte che poggia su una membrana continua, chiamata membrana basale. I capillari che vengono attraversati con più difficoltá dai farmaci e da tutte le sostanze in generale, sono i capillari continui senza pori, in questi capillari le cellule endoteliali sono a stretto contatto l'una con l'altra e nel caso particolare della barriera ematoencefalica oltre alla membrana basale e alle cellule endoteliali c'è un ulteriore strato di rivestimento costituito da cellule gliali. La presenza di queste cellule gliali e di cellule endoteliali strettamente connesse ostacola il passaggio delle sostanze attraverso la membrana emato-encefalica. Il significato fisiologico di questa barriera é la protezione dell'encefalo.
La BEE nella distribuzione dei farmaci
Ci sono però anche capillari continui, questi presentano tra le varie cellule dei pori, questo permette a un numero limitato di molecole e di farmaci (che possiedono le appropriate caratteristiche) di passare attraverso questi pori, questi capillari sono quelli che portano il sangue a muscoli, cute e polmoni.
I capillari più facili da attraversare sono i capillari fenestrati (sono chiamati così perché ci sono dei veri passaggi che sono larghi abbastanza da permettere il passaggio di più sostanze, anche con peso molecolare alto).
I capillari fenestrati sono localizzati nel rene, nelle ghiandole endocrine e esocrine e nell'intestino. In tutti questi organi c'è necessità di scambio tra sangue e organo. Attraverso questi capillari passano acqua, soluti e altre sostanze ad eccezione delle proteine a causa del loro elevato peso molecolare.
I capillari più facili in assoluto da attraversare sono i capillari sinusoidali i quali non posseggono una membrana basale, sono localizzati nel fegato nella milza e nel midollo osseo e possono far passare anche macromolecole. Nel midollo osseo infatti si formano gli elementi corpuscolati del sangue che devono poi passare nel circolo.
