Escrezione biliare

L'escrezione biliare riguarda l'escrezione di farmaci o dei loro metaboliti attraverso le vie biliari.

Questo tipo di eliminazione avviene:

• per diffusione passiva
• attraverso un trasporto attivo mediato da carrier per gli anioni organici
• tramite la glicoproteina P per i cationi organici

La bile riversa il farmaco nell'intestino tramite il dotto biliare, seguendo la via dell'intestino il farmaco/metabolita può essere eliminato:

• nelle feci se la sostanza è idrofila
• può essere riassorbito se è lipofilo

Se il farmaco è lipofilo è capace di attraversare le membrane, venendo quindi riassorbito e potendo rientrare nel circolo enteroepatico. A causa di questo riassorbimento, la permanenza di un farmaco nell'organismo aumenta. 

NB che anche alcuni farmaci che vengono metabolizzati nel fegato, e trasformati in metaboliti più idrofili, possono essere escreti con la bile, questi sono i farmaci con peso molecolare superiore ai 300Da. 

Farmaci/metaboliti con peso molecolare tra 300-500 Da  vengono escreti in parte con l'urina e in parte con la bile. 

Farmaci/metaboliti con peso molecolare maggiore di 500Da vengono prevalentemente escreti con la bile. 

Una volta raggiunto l'intestino i farmaci possono subire metabolizzazione ad opera di enzimi metabolizzanti, e interviene anche la flora batterica intestinale. 

Questi processi possono  trasformare il metabolita nella molecola originale e/o possono aumentarne la lipofilia e questo favorisce il riassorbimento del farmaco. 

E' importante sapere questo perchè quando vengono somministrati degli antibiotici che distruggono la flora intestinale, se si somministra un antibiotico per via orale, la porzione non assorbita, esplica la sua azione antibatterica anche sulla flora intestinale, interrompendo il circolo entero-epatico dei farmaci.

ADME - Escrezione del farmaco

L'escrezione può riguardare la molecola di farmaco immodificata ma più comunemente vengono escreti dei metaboliti.

Il principale organo dell'escrezione è il rene mentre la via biliare è importante  soprattutto per farmaci ad alto peso molecolare.

L'escrezione polmonare è  importante per gli anestetici gassosi o per composti volatili, che possono essere somministrati per inalazione. In questo caso i farmaci seguono il gradiente di concentrazione. 

Altri farmaci possono essere eliminati attraverso il sudore (via cutanea), alcuni attraverso la saliva e infine altri attraverso le lacrime. 

Molto importante in alcuni casi è l'escrezione dei farmaci/metaboliti nel latte materno, dalla ghiandola mammaria, questo caso riguarda sopratutto molecole lipofile. 

Il rene è costituito da milioni di unità funzionali: i nefroni. Ogni nefrone si divide in un polo vascolare ed una serie di tubuli. Il sangue proveniente dalla arteriola afferente, si suddivide in una serie di capillari, che vanno formano il glomerulo, in cui la pressione è alta. Il glomerulo è contenuto nella capsula di Bowman, da cui parte il tubulo contorto prossimale, che arriva all'ansa di Henle, alla quale segue il tubulo contorto distale, che arriva al dotto collettore, questo, convoglia l'urina proveniente da più nefroni. 

L'escrezione renale avviene attraverso tre processi consecutivi: 

1. Filtrazione glomerulare: diffusione passiva. 
2. Secrezione tubulare attiva: trasporto mediato da carrier. 
3. Riassorbimento tubulare passivo: diffusione passiva, dall'urina al sangue

Per l'escrezione biliare segui questo link

Trasporto mediato da una proteina trasportatrice (carrier)

         

I farmaci che non hanno le caratteristiche fisiche per passare attraverso le membrane, e in particolare i farmaci idrofili, possono comunque entrare nelle cellule se esiste una proteina apposita che è in grado di far penetrare la molecola nella membrana senza che le due vengano a contatto. Queste proteine sono chiamate carrier, attraversano il doppio strato lipidico della membrana e legano da una parte la molecola; il legame provoca una serie di cambiamenti conformazionali che permettono alla molecola di attraversare tutta la proteina ed essere successivamente rilasciata dall'altro lato della membrana.

Esistono due tipi di trasporto mediato da carrier :

1. La diffusione facilitata
2. Il trasporto attivo

La differenza principale è che la diffusione facilitata non richiede energia, cosa che invece necessaria per il trasporto attivo. 

La diffusione facilitata avviene soltanto dal lato della membrana in cui il farmaco, o comunque la sostanza, è a concentrazione maggiore verso il lato in cui il farmaco è presente a concentrazioni inferiori; non può avvenire contrapponendosi alla concentrazione, cosa che invece può avvenire con il trasporto attivo per il quale è necessaria energia fornita dall'idrolisi dell'ATP. 

A differenza della diffusione passiva in cui abbiamo visto che la velocità aumenta in base ad alcuni fattori, nel caso del trasporto attivo si ha un massimo di velocità: la velocità raggiunge un massimo oltre il quale non può andare. 

Questo avviene perché il numero di carrier nelle membrane è limitato, se vengono tutti impegnati si ha un fenomeno di saturazione e la velocità non può aumentare, anche aumentando la concentrazione del farmaco nel luogo dove deve essere assorbito non si potrá mai superare la velocitá massima.  

La funzione fisiologica dei carrier non è quella di trasportare farmaci, bensì quella di trasportare sostanze necessarie alla cellula come ad esempio aminoacidi, zuccheri, neurotrasmettitori etc... 

I farmaci che hanno delle affinità chimiche strutturali con queste sostanze endogene possono usare il carrier che ha il ruolo fisiologico di trasportare tali sostanze. Il trasporto può essere bidimensionale compiendo il percorso inverso all'interno del carrier. 

Nel trasporto attivo può avvenire indifferentemente in un senso o nell'altro, nel caso invece in cui non sia necessario fornire energia avverrà soltanto seguendo il gradiente di concentrazione (diffusione facilitata). 

Endocitosi

Con il termine endocitosi includiamo sia la fagocitosi che la pinocitosi. Nella fagocitosi vengono inglobate e introdotte all'interno della cellula sostanze solide, che possono essere particole o cellule, mentre nella pinocitosi vengono introdotte sostanze disiolte nel liquido extracellulare. 

Questo metodo di attraversamento della membrana è utilizzato da molecole ad alto peso molecolare e sostanze particolarmente polari che non riescono a passare la membrana in altri modi.

La membrana non viene attraversata,infatti il farmaco avvicinandosi alla cellula viene circondato dalla membrana cellulare e i bordi della membrana circondano la particola o il liquido extracellulare per poi fondersi andando a creare una vescicola che entra nella cellula. 

Una volta nella cellula la vescicola puó andare incontro a diversi destini:

1. Gli enzimi cellulari possono provocare la lisi della membrana e quindi il farmaco può essere disponibile nella cellula.

1. Tutta la vescicola può attraversare tutta la cellula fino ad arrivare alla parte opposta della cellula dove la vescicola subisce il fenomeno contrario e quindi il farmaco supera la cellula senza mai essere entrato veramente in contatto con la membrana

Metabolismo dei farmaci

Metabolismo del farmaco

 
Gran parte dei farmaci introdotti nell'organismo  vengono metabolizzati per poter essere eliminati, ovvero vengono trasformati in uno o più derivati chiamati metaboliti. 

La trasformazione è prevalentemente enzimatica, ma alcuni farmaci possono decomporsi senza l'intervento di enzimi come ad esempiogli esteri nello stomaco, con il pH acido possono essere idrolizzati. Ci sono diversi organi e tessuti coinvolti nel metabolismo, il principale è il fegato.

Anche nello stomaco e nell'intestino possono avvenire trasformazioni che possono ridurre la biodisponibilità. Altri organi e tessuti sono coinvolti nel metabolismo:

• Reni
• Polmoni
• Tessuto nervoso
• Plasma
• Cute

Ruolo fisiologico della metabolizzazione

Tutto ciò che viene introdotto nell'organismo viene prevalentemente metabolizzato prima di essere eliminato, non solo i farmaci. Il ruolo di questa biotrasformazione è quello di ridurre/eliminare la potenziale tossicità delle sostanze che vengono introdotte con la dieta (xenobiotici), ma non solo, anche di neurotrasmettitori, ormoni, nucleosidi, anche questi, una volta svolto il loro ruolo vengono metabolizzati. Il ruolo del metabolismo oltre la detossificazione è quello di produrre sostanze con aumentata idrofilia che vengono eliminate più rapidamente per via renale e riassorbite più difficilmente a livello tubolare.

Attività biologica dei metaboliti

Nella maggior parte dei casi l'attività scompare totalmente, ma non sempre è così. In qualche caso il metabolita è attivo e la potenza puó essere maggiore o inferiore a quella del farmaco con lo stesso tipo di attività. In qualche caso possiamo trovare nel metabolita un'attività molto diversa e il metabolita è in qualche caso il responsabile della tossicità del farmaco. In qualche caso invece il farmaco che viene somministrato di per se' non è attivo, ma deve essere trasformato metabolicamente nel farmaco attivo, in questo caso si parla di profarmaci.

Come interpretare uno spettro di massa

Vediamo oggi come si legge uno spettro di massa ottenuto per ionizzazione con impatto elettronico. 

Esistono altri metodi di ionizzazione come la ionizzazione chimica e tecniche ion-spray oltre che la  registrazione di spettri degli ioni negativi.

A seconda del laboratorio viene suggerito il confronto tra lo spettro ottenuto e una biblioteca di spettri conosciuti, questo per trovare il maggior numero di ioni comuni con lo spettro incognito. Anche se si tratta di molecole differente questo confronto ci può dare informazioni strutturali e sulla frammentazione. 

L'identificazione di frammenti caratteristici e' una task essenziale nell'interpretazione degli spettri di massa, per questo è molto utile avere a disposizione questo database. In ogni caso l'uso dello spettro di massa dipende dal laboratorio nel quale ci si trova, spesso infatti, gli spettri di massa vengono usati solo per confermare la presenza della molecola richiesta.

Vediamo quindi la procedura più seguita e che verrà richiesta anche negli esami

1. Identificazione dello ione molecolare: cos'è? E' lo ione positivo che si genera dalla molecola . Con la tecnica di ionizzazione per impatto elettronico sarà una specie con un  numero dispari di elettroni. Non sempre è possibile visualizzarlo in quanto può frammentare facilmente e dare origine ad altri ioni più intensi (bisognerà quindi lavorare sull'energia di impatto). REGOLA DELL'AZOTO:se nella molecola ci sono solo  C, H, O, S, e Alogeni o questi elementi + un numero pari di atomi di N allora lo ione molecolare avrà massa nominale pari, se invece ha un numero dispari di N allora la massa nominale dello ione molecolare sarà dispari.

1. Identificazione degli ioni caratteristici

1. Identificazione dei processi di frammentazione caratteristici: frammentazioni primarie e secondarie 

1. Ricostruzione della struttura della molecola in base alle conoscenze acquisite sui meccanismi di frammentazione 

http://www.dmf.unisalento.it/~daqatlas/minilab/minilab/Interpretazione%20degli%20spettri%20di%20massa_inter.htm

Generalmente negli esami viene data la percentuale dei diversi elementi nella molecola e in questo caso il primo passo sarà trovare la formula elementare. 

L'interpretazione degli spettri di massa è molto complessa e non sempre e' possibile dare una interpretazione univoca perciò si usa sempre una combinazione di tecniche spettroscopiche. 

Specialmente RMN è la tecnica più utile per assegnazioni strutturali.