Farmacocinetica

La farmacocinetica è una branca della farmacologia che riguarda lo studio quantitativo di  assorbimento, distribuzione, metabolismo e eliminazione (ADME) dei farmaci. 

Molto spesso si tende a confondere la farmacocinetica con la farmacodinamica, la farmacodinamica studia gli effetti del farmaco sull'organismo mentre la farmacocinetica studia gli effetti dell'organismo sul farmaco, ovvero tutti quei processi che il nostro organismo adotta sul farmaco siano essi attivi come il metabolismo o passivi come la diffusione attraverso le membrane, tutti questi processi condizionano, il raggiungimento del target farmacologico e il mantenimento di una certa concentrazione dei farmaci nei vari compartimenti.

I quattro processi che descritti nella farmacocinetica sono:

1. A - assorbimento
2. D - distribuzione
3. M - biotrasformazione
4. E - eliminazione

Altri post che riguardano la farmaocinetica.

Trasporto mediato da proteine

La barriera emato encefalica nella distribuzione dei farmaci

ADME - Distribuzione

Reazioni Metaboliche dei farmaci 

Metabolismo dei farmaci 

Volume apparente di distribuzione

Escrezione dei farmaci

ADME - la distribuzione del farmaco

La seconda fase studiata dalla farmacocinetica (la D dell'ADME) è la distribuzione. Man mano che il farmaco viene assorbito e passa alla circolazione sistemica si distribuisce attraverso il plasma e viene portato nei vari distretti del corpo qui può lasciare il plasma e raggiungere i vari organi distribuendosi nei diversi compartimenti acquosi.

L'acqua è uno dei principali costituenti del corpo umano, il volume relativo varia tra i 0.5-0.7 L/kg, l'essere umano medio intorno ai 70 Kg può contenere fino a 49 litri d'acqua.

I liquidi nell'organismo vengono divisi in tre compartimenti:

•  Liquidi extracellulari
•  Liquidi intracellulari
•  Liquidi transcellulari

I liquidi extracellulari sono quelli che si trovano al di fuori delle membrane cellulari e costituiscono fino a 0.2 L/kg: il volume principale è costituito dai liquidi interstiziali tra cellula e cellula intorno ai 0.15 L/kg, il plasma si aggira sui 0.05 L/kg mentre 0.01 L/kg è invece il liquido del sistema linfatico.

Il liquido intracellulare sorprendentemente è sui 0.3-0.4 L/kg.

Infine il volume transcellulare, che rappresenta la minore quantitá è di circa 0.02 L/kg ed è costituito dal liquido contenuto in una serie di piccoli distretti quali l'occhio, il liquido cerebrospinale, il liquido peritoneale, il liquido pleurico etc..

Per entrare nei vari compartimenti il farmaco, una volta assorbito, e trovandosi nella circolazione sistemica deve superare le barriere cellulari.

Fattori che regolano la distribuzione

Il passaggio può essere più o meno facilitato in relazione a diversi fattori, il primo fra tutti è legato alle proprietà chimico fisiche del farmaco stesso in relazione alle caratteristiche del tessuto e alla capacità

del farmaco di legarsi più o meno alle proteine plasmatiche.

Le caratteristiche fisiche del farmaco sono la lipofilia o l'idrofilia. I farmaci lipofili sono in grado di superare facilmente le barriere mentre quelli idrofili, se non dispongono di una proteina carrier, avranno difficoltá as attraversare le barriere e rimangono confinati nel plasma.

Il comportamento acido-base è importante e relazionato con lipofilia e idrofilia, infatti solo la forma non carica di un acido/base debole è in grado di attraversare la membrana. Perció é  importante la percentuale di farmaco che si trova nella forma non carica, questo é relazionato con il pKa della molecola e il pH fisiologico.

Le dimensioni cellulari delle molecole sono importanti, solitamente molecole di grandi dimensioni non lasciano il plasma ma rimangono nel torrente circolatorio, ci sono eccezzioni.

Un altro fattore importante é la permeabilità dei capillari, infatti questi non hanno la stessa struttura in tutti i distretti dell'organismo e il grado di vascolarizzazione é differente. Più il tessuto sará vascolarizzato, piú il passaggio del farmaco nel tessuto sará favorito.

Capillari

Solitamente i capillari sono costituiti da uno strato di cellule endoteliali piatte che poggia su una membrana continua, chiamata membrana basale. I capillari che vengono attraversati con più difficoltá dai farmaci e da tutte le sostanze in generale, sono i capillari continui senza pori, in questi capillari le cellule endoteliali sono a stretto contatto l'una con l'altra e nel caso particolare della barriera ematoencefalica oltre alla membrana basale e alle cellule endoteliali c'è un ulteriore strato di rivestimento costituito da cellule  gliali. La presenza di queste cellule gliali e di cellule endoteliali strettamente connesse ostacola il passaggio delle sostanze attraverso la membrana emato-encefalica. Il significato fisiologico di questa barriera é la protezione dell'encefalo.

La BEE nella distribuzione dei farmaci

Ci sono però anche capillari continui, questi presentano tra le varie cellule dei pori, questo permette a un numero limitato di molecole e di farmaci (che possiedono le appropriate caratteristiche) di passare attraverso questi pori, questi capillari sono quelli che portano il sangue a muscoli, cute e polmoni.

I capillari più facili da attraversare sono i capillari fenestrati (sono chiamati così perché ci sono dei veri passaggi che sono larghi abbastanza da permettere il passaggio di più sostanze, anche con peso molecolare alto).

I capillari fenestrati sono localizzati nel rene, nelle ghiandole endocrine e esocrine e nell'intestino. In tutti questi organi c'è necessità di scambio tra sangue e organo. Attraverso questi capillari passano acqua, soluti e altre sostanze ad eccezione delle proteine a causa del loro elevato peso molecolare. 

I capillari più facili in assoluto da attraversare sono i capillari sinusoidali i quali non posseggono una membrana basale, sono localizzati nel fegato nella milza e nel midollo osseo e possono far passare anche macromolecole. Nel midollo osseo infatti si formano gli elementi corpuscolati del sangue che devono poi passare nel circolo.

Barriera emato-encefalica nella distribuzione dei farmaci

La barriera emato-encefalica può essere attraversata da farmaci per diffusione passiva, questo è valido per farmaci lipofili a basso peso molecolare. Nel caso in cui esistano carrier specifici, la barriera può essere attraversata anche da farmaci che sono substrato dei carrier, questo vale sia per farmaci idrofili che per farmaci lipofili.

Oltre all'impermeabilità, un altro fattore che protegge l'encefalo dall'ingresso di sostanze potenzialmente dannose  è la presenza della glicoproteina P, questa è un carrier di efflusso che troviamo anche nei reni e nell'intestino.

La glicoproteina ha il compito di catturare molecole per le quali è affine, che hanno superato la barriera e riportarle al di fuori dell'encefalo;  ciò è valido se la barriera è intatta ovvero se non sono presenti  patologie infiammatorie, tumori, crisi ipertensive, glicemia che possono portare a una variata permeabilità della BEE e quindi permettere l'ingresso di sostanze che normalmente non entrerebbero e anche di farmaci, questo può essere sfruttato come un vantaggio o può essere uno svantaggio a seconda del tipo di farmaco e della patologia.

Non tutto il SNC è protetto dalla barriera ematoencefalica, la zona chemiorecettrice bulbare non lo è, in questa zona è presente il centro del vomito, quando alcune sostanze arrivano in questa zona, possono attivare il centro del vomito. Fisiologicamente questo meccanismo è un meccanismo di difesa: le sostanze tossiche che attivano questo centro  vengono eliminate con l'emesi.

Indice glicemico

Diversi carboidrati (e ne esistono tantissimi), se assunti, hanno effetti variabili sul possibile incremento del livello di glucosio nel sangue (la glicemia).

L'indice glicemico degli alimenti (GI) è una scala che valuta quanto un alimento può innalzare il valore di glucosio libero nel sangue. L'indice glicemico è valutato in base a una scala che comprende valori tra 0 e 100, il massimo è rappresentato dal pane bianco (100). 

Come si valuta questa scala? 

• valori tra 70 e 100 sono alti (alto IG)
• valori tra 55 e 70 sono medi (medio IG) 
• valori inferiori a 55 (basso IG)

Alimenti con un alto IG sono quelli in cui i carboidrati vengono digeriti e assorbiti rapidamente comportando un repentino aumento della glicemia nel sangue.

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Hard and Soft Nucleophiles

Hey there!! Here it is a small table with some general characteristics about Hard and Soft nucleophiles, I hop e it could ne useful.

HARD NUCLEOPHILES                  SOFT NUCLEOPHILES
 
  Small                                                 large
  Charged                                            neutral
  Basic (HX is a weak acid)             not basic (HY is a strong acid)
  Low-energy HOMO                         high energy HOMO
  Like to attack C=O                          like to attack saturated carbon
  Ex. RO-, NH2-, MeLi                         ex. RS-, I-, R3P:

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche

In ciascuna proteina P sono presenti più siti di legame (n= numero siti di legame) per un generico farmaco F,  nel plasma c'è un equilibrio tra la forma libera del farmaco e la forma legata alle proteine. Di solito non si raggiunge la saturazione di tutti i siti di legame con il farmaco. 

Se abbiamo un equilibrio allora possiamo scrivere una equazione che descriva l'interazione farmaco-proteina plasmatica. La costante di equilibrio K sarà uguale al rapporto della concentrazione del farmaco legato alla proteina sulla concentrazione del farmaco libero elevato alla n per la concentrazione della proteina. 

Questo rapporto deve essere mantenuto costante, mentre il farmaco lascia il torrente sanguigno l'equilibrio si sposterà verso sinistra e perciò diminuirà la concentrazione del farmaco legato alla proteina e aumenterà la quantità totale di  farmaco in soluzione. 

La quantità totale di farmaco nel plasma (Cp) sarà uguale alla somma della concentrazione del farmaco libero più la concentrazione del farmaco legato alla proteina. 

Solo il farmaco libero può distribuirsi nell'organismo per poi essere successivamente metabolizzato e escreto. Questo è un motivo per cui i farmaci legati alle proteine rimangono più a lungo nell'organismo. 

Gli integratori di vitamine

Gli integratori di vitamine sono probabilmente tra i prodotti farmaceutici più pubblicizzati e più diffusi, basta entrare in un supermarket o in una farmacia per venirne a contatto, e guardare la televisione o la pubblicità su internet per venire a conoscenza della loro esistenza. 

Il messaggio che si cerca di far passare è che si ha bisogno di integratori alimentari per sopravvivere allo stress, controllare l'invecchiamento e perchè no recuperare da uno sforzo atletico troppo intenso. 

Cosa sono le vitamine? C'è qualcosa di vero in ciò che viene comunicato dalle pubblicità? Abbiamo veramente bisogno di integratori per poter svolgere una vita normale?

Le vitamine sono sostanze chimiche organiche presenti in tutti gli alimenti in quantità variabili. Diversamente da proteine e carboidrati (macronutrienti) sono presenti in piccole quantità (micronutrienti). Vengono divise in due gruppi:

1. liposolubili vit. A,D,E,K
2. idrosolubili vit. C e vit.e B

Possiamo assumere vitamine sia sa fonti animali che vegetali, molte vitamine si decompongono con la cottura (sopratutto quelle idrosolubili, mentre quelle liposolubili non subiscono un effetto così marcato). Le vitamine idrosolubili saranno presenti perciò in maggiore quantità in cibi crudi e freschi, che hanno evitato contatto con acqua e luce.  

Al giorno d'oggi, nei paesi industrializzati, i deficit vitaminici sono rari però sempre possibili, infatti possono verificarsi in:

• soggetti anziani (facilmente soggetti a una mala alimentazione e che possono presentare fenomeni di malassorbimento)
• alcolisti (come per gli anziani possiamo avere fenomeni di malassorbimento, cattiva alimentazione e epatopatia)
• pazienti affetti da gastrite atrofica (carenza B12)
• dieta vegana (carenza vit D e B12)

Ci sono anche altri casi, abbiamo elencato alcuni tra i più comuni. In ogni caso gli integratori sono molto importanti per colmare queste carenze. Per ogni vitamina sono tabulati dei livelli raccomandati sotto i quali è meglio non scendere. Questi livelli sono perfettamente raggiungibili con un'alimentazione varia anche se non corretta.

I sintomi di una carenza vitaminica si manifestano in situazioni gravi per le quali è necessario un controllo medico! E' bene quindi non limitarsi a cercare su internet i sintomi per poi comprare una pastiglia di integratore al supermercato o in farmacia! Deve essere un medico a riscontrare il deficit e suggerire la terapia appropriata.

Gli integratori di vitamine sono utili?

Fino ad ora abbiamo considerato un soggetto affetto da deficit di vitamine, ma, per quanto riguarda uno studente affaticato o una persona stressata, sono utili in questi casi gli integratori? In generale con una dieta appropriata e varia un soggetto normale non dovrebbe riscontrare nessuna carenza. Inoltre sebbene il rischio di un' intossicazione da vitamine sia piuttosto basso ci sono alcune condizioni patologiche per le quali gli integratori possono rappresentare un pericolo per il paziente, ex: disturbi epatici e renali. Con il tempo inoltre possono insorgere problemi legati all'abuso degli integratori vitaminici. 

In ogni caso è sempre una buona idea chiedere informazioni e consiglio al proprio medico, questi poi potrà consigliare o sconsigliare l'assunzione di integratori. Non stupitevi se medici differenti daranno opinioni differenti, ci sono migliaia di ricerche al riguardo spesso con opinioni contrastanti. 

Sources:

• 

• my-personaltrainer
• torrinomedica

Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/integratori/integratori-vitamine.html

Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/integratori/integratori-vitamine.html
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/integratori/integratori-vitamine.html

Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/integratori/integratori-vitamine.html
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/integratori/integratori-vitamine.html
Tratto da http://www.my-personaltrainer.it/integratori/integratori-vitamine.html

Volume apparente di distribuzione - come interpretarlo

Per capire se un farmaco attraversi facilmente le membrane, si possa distribuire e raggiungere un certo tipo di tessuto è utile  valutare il cosiddetto volume apparente di distribuzione -->Vd. Questi rappresenta il volume di liquido necessario per contenere tutto il farmaco presente nell'organismo alla stessa concentrazione che ha il farmaco nel plasma. 

•     Vd = Q/Cp

Vd è dato dal rapporto tra la quantità totale di farmaco (Q) e la concentrazione plasmatica del farmaco (Cp). 

• Più basso sarà il volume, minore sarà la capacità del farmaco di distribuirsi, perciò rimarrà confinato nel plasma;
• più alto sarà il volume maggiore sarà la capacità del farmaco di distribuirsi. 

Il volume apparente di distribuzione può essere anche maggiore del volume totale di liquido presente nell'organismo. Se il volume apparente di distribuzione è di 3L significa che il farmaco è rimasto nel plasma, questo può essere dovuto a una forte interazione con le proteine plasmatiche o a macromolecole che non sono in grado di lasciare il plasma; 

Se Vd è uguale a 14L, ovvero quasi pari al volume del liquido extracellulare significa che il farmaco è in grado di lasciare il plasma ma che non è in grado di entrare nelle cellule, rimane all'esterno delle cellule nei fluidi interstiziali;  

se Vd è 42L cioè è un volume pari al volume del liquido totale presente nell'organismo significa che il farmaco è in grado di distribuirsi bene e di penetrare all'interno delle cellule;

quando invece Vd è superiore a 42L il farmaco presenta una tendenza ad abbandonare il plasma e ad accumularsi nei tessuti di deposito. 

Il principale tessuto di deposito è il tessuto adiposo; dal tessuto adiposo via via che la concentrazione plasmatica e tissutale del farmaco diminuisce, il farmaco può essere rilasciato e può di nuovo raggiungere il suo target. 

Un altro tessuto di deposito è il tessuto osseo e in generale tutti i tessuti ricchi di calcio. 

Alcuni farmaci sono in grado di complessare il calcio e quindi vanno a depositarsi in questi tessuti come ad esempio le tetracicline.

Escrezione biliare

L'escrezione biliare riguarda l'escrezione di farmaci o dei loro metaboliti attraverso le vie biliari.

Questo tipo di eliminazione avviene:

• per diffusione passiva
• attraverso un trasporto attivo mediato da carrier per gli anioni organici
• tramite la glicoproteina P per i cationi organici

La bile riversa il farmaco nell'intestino tramite il dotto biliare, seguendo la via dell'intestino il farmaco/metabolita può essere eliminato:

• nelle feci se la sostanza è idrofila
• può essere riassorbito se è lipofilo

Se il farmaco è lipofilo è capace di attraversare le membrane, venendo quindi riassorbito e potendo rientrare nel circolo enteroepatico. A causa di questo riassorbimento, la permanenza di un farmaco nell'organismo aumenta. 

NB che anche alcuni farmaci che vengono metabolizzati nel fegato, e trasformati in metaboliti più idrofili, possono essere escreti con la bile, questi sono i farmaci con peso molecolare superiore ai 300Da. 

Farmaci/metaboliti con peso molecolare tra 300-500 Da  vengono escreti in parte con l'urina e in parte con la bile. 

Farmaci/metaboliti con peso molecolare maggiore di 500Da vengono prevalentemente escreti con la bile. 

Una volta raggiunto l'intestino i farmaci possono subire metabolizzazione ad opera di enzimi metabolizzanti, e interviene anche la flora batterica intestinale. 

Questi processi possono  trasformare il metabolita nella molecola originale e/o possono aumentarne la lipofilia e questo favorisce il riassorbimento del farmaco. 

E' importante sapere questo perchè quando vengono somministrati degli antibiotici che distruggono la flora intestinale, se si somministra un antibiotico per via orale, la porzione non assorbita, esplica la sua azione antibatterica anche sulla flora intestinale, interrompendo il circolo entero-epatico dei farmaci.

ADME - Escrezione del farmaco

L'escrezione può riguardare la molecola di farmaco immodificata ma più comunemente vengono escreti dei metaboliti.

Il principale organo dell'escrezione è il rene mentre la via biliare è importante  soprattutto per farmaci ad alto peso molecolare.

L'escrezione polmonare è  importante per gli anestetici gassosi o per composti volatili, che possono essere somministrati per inalazione. In questo caso i farmaci seguono il gradiente di concentrazione. 

Altri farmaci possono essere eliminati attraverso il sudore (via cutanea), alcuni attraverso la saliva e infine altri attraverso le lacrime. 

Molto importante in alcuni casi è l'escrezione dei farmaci/metaboliti nel latte materno, dalla ghiandola mammaria, questo caso riguarda sopratutto molecole lipofile. 

Il rene è costituito da milioni di unità funzionali: i nefroni. Ogni nefrone si divide in un polo vascolare ed una serie di tubuli. Il sangue proveniente dalla arteriola afferente, si suddivide in una serie di capillari, che vanno formano il glomerulo, in cui la pressione è alta. Il glomerulo è contenuto nella capsula di Bowman, da cui parte il tubulo contorto prossimale, che arriva all'ansa di Henle, alla quale segue il tubulo contorto distale, che arriva al dotto collettore, questo, convoglia l'urina proveniente da più nefroni. 

L'escrezione renale avviene attraverso tre processi consecutivi: 

1. Filtrazione glomerulare: diffusione passiva. 
2. Secrezione tubulare attiva: trasporto mediato da carrier. 
3. Riassorbimento tubulare passivo: diffusione passiva, dall'urina al sangue

Per l'escrezione biliare segui questo link

Trasporto mediato da una proteina trasportatrice (carrier)

         

I farmaci che non hanno le caratteristiche fisiche per passare attraverso le membrane, e in particolare i farmaci idrofili, possono comunque entrare nelle cellule se esiste una proteina apposita che è in grado di far penetrare la molecola nella membrana senza che le due vengano a contatto. Queste proteine sono chiamate carrier, attraversano il doppio strato lipidico della membrana e legano da una parte la molecola; il legame provoca una serie di cambiamenti conformazionali che permettono alla molecola di attraversare tutta la proteina ed essere successivamente rilasciata dall'altro lato della membrana.

Esistono due tipi di trasporto mediato da carrier :

1. La diffusione facilitata
2. Il trasporto attivo

La differenza principale è che la diffusione facilitata non richiede energia, cosa che invece necessaria per il trasporto attivo. 

La diffusione facilitata avviene soltanto dal lato della membrana in cui il farmaco, o comunque la sostanza, è a concentrazione maggiore verso il lato in cui il farmaco è presente a concentrazioni inferiori; non può avvenire contrapponendosi alla concentrazione, cosa che invece può avvenire con il trasporto attivo per il quale è necessaria energia fornita dall'idrolisi dell'ATP. 

A differenza della diffusione passiva in cui abbiamo visto che la velocità aumenta in base ad alcuni fattori, nel caso del trasporto attivo si ha un massimo di velocità: la velocità raggiunge un massimo oltre il quale non può andare. 

Questo avviene perché il numero di carrier nelle membrane è limitato, se vengono tutti impegnati si ha un fenomeno di saturazione e la velocità non può aumentare, anche aumentando la concentrazione del farmaco nel luogo dove deve essere assorbito non si potrá mai superare la velocitá massima.  

La funzione fisiologica dei carrier non è quella di trasportare farmaci, bensì quella di trasportare sostanze necessarie alla cellula come ad esempio aminoacidi, zuccheri, neurotrasmettitori etc... 

I farmaci che hanno delle affinità chimiche strutturali con queste sostanze endogene possono usare il carrier che ha il ruolo fisiologico di trasportare tali sostanze. Il trasporto può essere bidimensionale compiendo il percorso inverso all'interno del carrier. 

Nel trasporto attivo può avvenire indifferentemente in un senso o nell'altro, nel caso invece in cui non sia necessario fornire energia avverrà soltanto seguendo il gradiente di concentrazione (diffusione facilitata). 

Endocitosi

Con il termine endocitosi includiamo sia la fagocitosi che la pinocitosi. Nella fagocitosi vengono inglobate e introdotte all'interno della cellula sostanze solide, che possono essere particole o cellule, mentre nella pinocitosi vengono introdotte sostanze disiolte nel liquido extracellulare. 

Questo metodo di attraversamento della membrana è utilizzato da molecole ad alto peso molecolare e sostanze particolarmente polari che non riescono a passare la membrana in altri modi.

La membrana non viene attraversata,infatti il farmaco avvicinandosi alla cellula viene circondato dalla membrana cellulare e i bordi della membrana circondano la particola o il liquido extracellulare per poi fondersi andando a creare una vescicola che entra nella cellula. 

Una volta nella cellula la vescicola puó andare incontro a diversi destini:

1. Gli enzimi cellulari possono provocare la lisi della membrana e quindi il farmaco può essere disponibile nella cellula.

1. Tutta la vescicola può attraversare tutta la cellula fino ad arrivare alla parte opposta della cellula dove la vescicola subisce il fenomeno contrario e quindi il farmaco supera la cellula senza mai essere entrato veramente in contatto con la membrana

Metabolismo dei farmaci

Metabolismo del farmaco

 
Gran parte dei farmaci introdotti nell'organismo  vengono metabolizzati per poter essere eliminati, ovvero vengono trasformati in uno o più derivati chiamati metaboliti. 

La trasformazione è prevalentemente enzimatica, ma alcuni farmaci possono decomporsi senza l'intervento di enzimi come ad esempiogli esteri nello stomaco, con il pH acido possono essere idrolizzati. Ci sono diversi organi e tessuti coinvolti nel metabolismo, il principale è il fegato.

Anche nello stomaco e nell'intestino possono avvenire trasformazioni che possono ridurre la biodisponibilità. Altri organi e tessuti sono coinvolti nel metabolismo:

• Reni
• Polmoni
• Tessuto nervoso
• Plasma
• Cute

Ruolo fisiologico della metabolizzazione

Tutto ciò che viene introdotto nell'organismo viene prevalentemente metabolizzato prima di essere eliminato, non solo i farmaci. Il ruolo di questa biotrasformazione è quello di ridurre/eliminare la potenziale tossicità delle sostanze che vengono introdotte con la dieta (xenobiotici), ma non solo, anche di neurotrasmettitori, ormoni, nucleosidi, anche questi, una volta svolto il loro ruolo vengono metabolizzati. Il ruolo del metabolismo oltre la detossificazione è quello di produrre sostanze con aumentata idrofilia che vengono eliminate più rapidamente per via renale e riassorbite più difficilmente a livello tubolare.

Attività biologica dei metaboliti

Nella maggior parte dei casi l'attività scompare totalmente, ma non sempre è così. In qualche caso il metabolita è attivo e la potenza puó essere maggiore o inferiore a quella del farmaco con lo stesso tipo di attività. In qualche caso possiamo trovare nel metabolita un'attività molto diversa e il metabolita è in qualche caso il responsabile della tossicità del farmaco. In qualche caso invece il farmaco che viene somministrato di per se' non è attivo, ma deve essere trasformato metabolicamente nel farmaco attivo, in questo caso si parla di profarmaci.

Come interpretare uno spettro di massa

Vediamo oggi come si legge uno spettro di massa ottenuto per ionizzazione con impatto elettronico. 

Esistono altri metodi di ionizzazione come la ionizzazione chimica e tecniche ion-spray oltre che la  registrazione di spettri degli ioni negativi.

A seconda del laboratorio viene suggerito il confronto tra lo spettro ottenuto e una biblioteca di spettri conosciuti, questo per trovare il maggior numero di ioni comuni con lo spettro incognito. Anche se si tratta di molecole differente questo confronto ci può dare informazioni strutturali e sulla frammentazione. 

L'identificazione di frammenti caratteristici e' una task essenziale nell'interpretazione degli spettri di massa, per questo è molto utile avere a disposizione questo database. In ogni caso l'uso dello spettro di massa dipende dal laboratorio nel quale ci si trova, spesso infatti, gli spettri di massa vengono usati solo per confermare la presenza della molecola richiesta.

Vediamo quindi la procedura più seguita e che verrà richiesta anche negli esami

1. Identificazione dello ione molecolare: cos'è? E' lo ione positivo che si genera dalla molecola . Con la tecnica di ionizzazione per impatto elettronico sarà una specie con un  numero dispari di elettroni. Non sempre è possibile visualizzarlo in quanto può frammentare facilmente e dare origine ad altri ioni più intensi (bisognerà quindi lavorare sull'energia di impatto). REGOLA DELL'AZOTO:se nella molecola ci sono solo  C, H, O, S, e Alogeni o questi elementi + un numero pari di atomi di N allora lo ione molecolare avrà massa nominale pari, se invece ha un numero dispari di N allora la massa nominale dello ione molecolare sarà dispari.

1. Identificazione degli ioni caratteristici

1. Identificazione dei processi di frammentazione caratteristici: frammentazioni primarie e secondarie 

1. Ricostruzione della struttura della molecola in base alle conoscenze acquisite sui meccanismi di frammentazione 

http://www.dmf.unisalento.it/~daqatlas/minilab/minilab/Interpretazione%20degli%20spettri%20di%20massa_inter.htm

Generalmente negli esami viene data la percentuale dei diversi elementi nella molecola e in questo caso il primo passo sarà trovare la formula elementare. 

L'interpretazione degli spettri di massa è molto complessa e non sempre e' possibile dare una interpretazione univoca perciò si usa sempre una combinazione di tecniche spettroscopiche. 

Specialmente RMN è la tecnica più utile per assegnazioni strutturali.

Reazioni metaboliche dei farmaci

Le reazioni che riguardano il metabolismo dei farmaci vengono divise in due fasi

• Reazioni di fase1 o di funzionalizzazione 
• Reazioni di fase2 o di coniugazione

Solitamente avvengono prima le reazioni di fase1 e successivamente  i prodotti di reazione di fase1 possono essere ulteriormente trasformati in seguito a reazioni di metabolizzazione di fase 2.

Le reazioni di fase 1 sono dette di funzionalizzazione perché nella molecola vengono
introdotti nuovi gruppi funzionali  non presenti nella molecola originale, oppure
vengono trasformati in gruppi funzionali già presenti. In genere i prodotti delle reazioni metaboliche di fase uno sono piú idrofili dei composti di partenza.

Le reazioni sono di vario tipo e possono essere di:

• Ossidazione
• Riduzione
• Idrolisi

Le reazioni di fase2 o di coniugazione sono reazioni che avvengono sul farmaco stesso oppure su un suo metabolita di fase 1. Se il farmaco, oppure il metabolita, contiene un gruppo adatto ad essere coniugato viene sfruttato  per legarlo ad un substrato endogeno ( chiamato coniugante) che può essere di varia natura, si puó ottenere un nucleoside, un estere, un ammide ect..

La reazione di fase 2 più abbondante è la glucuronazione.

Altre reazioni sono:

• Solfoconiugazione
• Coniugazione ippurica
• Mercapturazione
• Acetilazione 
• Metilazione

Attraverso le reazioni di fase 1 il farmaco viene convertito in un metabolita che di solito è più idrofilo rispetto al farmaco di partenza e contiene appunto un gruppo funzionale che può essere sfruttato per le reazioni di fase 2.

Sotto il punto di vista  dell'attività, il metabolita di fase 1 può essere o più attivo o meno attivo del prodotto di partenza oppure può avere un'attività differente e in qualche caso può essere totalmente inattivo rispetto al farmaco di partenza o molto piú attivo o tossico.

Nel caso di un prodotto del metabolismo di fase 2 di solito il coniugato è molto più idrofilo rispetto al farmaco di partenza, la lipofilia aumenta solo nel caso dell'acetilazione e della metilazione. L'attività del metabolita di fase 2 questa è inesistente, la molecola é totalmente inattiva.

Intermediate

What is an intermediate? An intermediate is a molecule or ion that represents a localized energy minimum, an energy barrier must be overcome before the intermediate forms something more stable! An intermediate is not a transition state!!!!!! transition state!!!

The Mitsunobu reaction

The Mitsunobu reaction is a reaction which converts an alcohol into different functional groups, such as an ester, using triphenylphosphine and an azodicarboxylate such as diethyl azodicarboxylate (DEAD) or diisopropyl azodicarboxylate (DIAD).

The alcohol undergoes an inversion of stereochemistry. It was discovered by Oyo Mitsunobu.

-->Mitsunobu_Reaction.pdf  

for more informations about the reaction and some somments about the mechanism just follow the link, it will open a pdf dropbox file.

Steric hindrance in Nucleophilic Substitution

CH3-X          very fast SN2 reaction
RCH2-X        fast SN2 reaction
R2CH-X        slow SN2 reaction
R3C-X           SN1

The steric hindrance slow down the SN2 rate.
* If there are two steps in a single mechanism,  the slower of the two determines the rate of the overall reaction.
* If there are two different mechanisms avaiable under the reaction conditions, only the faster of the two actually occurs.

On molecules with very few steric hindrance (or any of it) the SN2 reaction mechanism is so fast that SN1 does not get a chance.

Transition State

What is a transition state? 

A transition state is a structure that represents an energy maximum on passing from reactants to products. It is not a real molecule in that, it may have partially formed and broken bonds and, may have more atoms or groups around the central atom than allowed by valence bond rules (ex. A pentavalent carbon)

It cannot be isolated because it is an energy maximum and any change in its structure leads to a more stable arrangement. 

A transition state is often shown by putting it in square brackets with a double-dagger superscript.

Pay attention!!!! A transition state is not an intermediate 

Polar protic and aprotic solvents

Water, alcohols, and carboxylic acids are polar proticsolvents able to form hydrogen bonds (hydroxylicsolvents). They solvate both cations and anions well. Anucleophilic reagent such as bromide ion must beaccompanied by a cation, say, the sodium ion, andhydroxylic solvents dissolve salts such as NaBr byhydrogen bonding to the anion and electron donation tothe cation. This is solvation by a polar protic solvent.These solvents do not ‘ionize’ the salt, which alreadyexists in the solid state as ions; they separate andsolvate the ions already present.

Polar aprotic solvents, on the other hand, have dipolemoments and are still able to solvate cations by electrondonation from an oxygen atom, but they lack the ability toform hydrogen bonds because any hydrogen atoms theymay have are on carbon. Examples include DMF andDMSO (dimethyl sulfoxide).







Source: organic chemistry, Clayden

How the nucleophile affects elimination versus substitution

@ Nucleophiles that are strong bases favour elimination over substitution

@ Nucleophiles (or bases) that are bulky favour elimination over substitution

@ High temperatures favour elimination over substitution

Stereochemistry

 Stereocemistry.pdf

Following the link you can find a short description about stereochemistry, conformations and configurations

Hardness in elimination vs substitution

We can rationalize selectivity for elimination and substitution, or attack of H vs attack on C in terms of hard and soft electrophiles. In a SN2, the carbon centre is a soft electrophile—it is essentially uncharged, and with leaving groups such as halides the C–X sigma* is a relatively low-energy LUMO. 

Substitution is therefore favoured by nucleophiles whose HOMOs are best able to interact with this LUMO—>soft nucleophiles. 

In contrast, the C–H sigma* is higher in energy because the atoms are less electronegative. This, coupled with the hydrogen’s small size, makes the C–H bond a hard electrophilic site, and as a result hard nucleophiles favour elimination 

Source: organic chemistry- Clayden 

Diastereoismoers and Enantiomers

 Hi! Here you can find a short resume about enantiomers and diastereoisomers

Enantiomers vs Diastereoisomers

 If the notes are not exhaustive enough, I found this video really clear, surely it can be useful for you.

How to make an equilibrium favours the product you want

SMILES

SMILES (standing for Simplified Molecular Input Line Entry Specification) was developed by researchers in the US government one of whom went on to create a chemoinformatics company that markets tools based upon the language and its derivatives (http://www.daylight.com). 

An excellent set of resources is available in the SMILES homepage on the Daylight website , including a full tutorial. 

In SMILES, atoms are generally represented by their chemical symbol, with upper-case representing an aliphatic atom (C = aliphatic carbon, N = aliphatic nitrogen, etc) and lower-case representing an aromatic atom (c = aromatic carbon, etc). Hydrogens are not normally represented explicitly. Consecutive characters represent atoms bonded together with a single bond. Therefore, the SMILES for propane would simply be:

• CCC

Or 1-propanol would be:

• CCCO

Double bonds are represented by an “=” sign, e.g. propene would be

• C=CC

Parentheses are used to represent branching in the molecule, e.g. the SMILES for Isopropyl alcohol (2-propanol) is:

• CC(O)C

Atoms other than the major organic ones (C, S, N, O, P, Cl, Br, I, B) or ions must be enclosed in square brackets.

Ring enclosures are represented by using numbers to signify attachment points, usually starting at 1. The first occurrence of the number defines the attachment point, and subsequent occurrences indicate that the structure joins back to the attachment point at that position. For example, the SMILES for 

Benzene is as follows (note the small ‘c’ for aromatic carbon):c1ccccc1

We can also use branching from the ring system, e.g.
c1cc(Br)ccc1
represents bromobenzene. 

Note that in many cases there can be several SMILES to represent the same structure – for example, we could alternatively represent bromobenzene as:
c1cccc(Br)c1

So here is a SMILES representation for acetaminophen
c1c(O)ccc(NC(=O)C)c1

:

A nice thing about SMILES is it can easily be stored in text or spreadsheet documents. For example, “SMILES files” containing SMILES, structure names or IDs, and sometimes data are often used to transfer information about structures between computers and scientists. Here is a sample of what a short SMILES file might look like:
c1ccccc1 Benzene
c1cc(Br)ccc1 Bromobenzene
c1c(O)ccc(NC(=O)C)c1 Acetaminophen
It is good to understand how SMILES works, but it is unusual for humans to have to do the job of working out SMILES. Normally conversion to and from SMILES is done by the computer using drawing and depiction tools which are described below.

Sources protected by copyright, we are just reporting infortmations © Copyright 2002-2004 David Wild, email wildd @ umich.edu

Racemic Resolution

Hey fellows!!  Here in this post you can find some notes about racemic resolution, or chiral resolution.  In stereochemistry it is a process for the separation of racemic compounds into their enantiomers.


Just follow the link below and you will find some informations about it:

Racemic_Resolution.pdf (<-- dropbox link)

Esterification
Diastereoisomeric salts
chiral columns

 If someone wants to study it more in deep, I found this video really interesting and clear.

Diastereoisomers

What is a Diastereoisomer? Just follow the link below

Diastereoisomers.pdf

This is a nice video about enantiomers and diastereoisomers, let's take a look at it!

How to distinguish one enantiomer from another

Is there any chemical difference between two enantiomers? NOOOOOO


Se distinguish them just because of a property. You can find it HERE

 

If polarimetry catches your attention here you are a video where polarimetry is explained in a quite good way. 

How to label a chiral center

Here in this link (rules.pdf) you can find the rules of priority to assign the R&S configuration to your enantiomer.

Wittig reaction

Here you are some notes about the wittig reaction.
Following the link: wittig.pdf you can find a brief description of the reaction and its mechanism.

Reductive Amination

 Which one is the best way to synthetize a secundary amine?
----> Reductive Amination.pdf

Following the link ( a dropbox link) you can find some notes about reductive amination, I hope you will find them usefull.

Solvents

Hey Guys! As some of us asked us by email here you are some notes about solvents, how do they affect reactions rate?   protic and aprotic solvents, and how different they stabilize ions in solution. 

The notes are here, you just need to press this Dropbox link https://www.dropbox.com/s/crmcepr1z3fenom/Solvents%20effects.pdf?dl=0

I should remember all of us that whatever note you need or whatever doubt or curiosity you have,  and of course for every critic and suggestion, you can contact us at cupratodilitio@gmail.com or comment below the posts.

Organic Reactions: why do they happen?

Hello Fellow!

Just the other day, I was speaking with one of mine private class students about how do organic reactions happen. It is a very basic thing and all students who are facing for the first time organic chemistry should know it. Nevertheless, I am constantly asked about it. 

Here it is a general summary, I hope you can find it usefull. You will find it following the dropbox link attached here.

https://www.dropbox.com/s/0x73v7y7onbg8h6/Organic%20reactions-1.pdf?dl=0

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How to make ketones for esters

Hey!

Have you ever tried to make a ketone from your ester and ended to synthesize a tertiary alcohol? Maybe you are thing it wrong!
For example you cannot make a ketone from an ester using a Grignard reagent, the ketone you would synthetize with a Grignard addition would be more reactive than the starting reactant ester, the reaction move forward and a second addition happen.
The final product will be an alcohol.

   Here, following the Dropbox link you can find some notes about the most commons ways to make a ketone from an ester following the main strategies such as:

1. Make the starting material more reactive
2. Make the product less reactive

Acyl chlorides, transmetalation, to stabilize the tetrahedral intermediate, Weinreb Amides.

https://www.dropbox.com/s/tczyq3te3fstrny/makingketones.pdf?dl=0

Hemiacetals and acetals

Hey Guys! This is a very common topic in organic chemistry exams and laboratory daylife! Here you are, following the Dropbox links some notes about hemiacetals and acetals, how to make them, how to hydrolyse them and next we will upload the most common uses.

hemiacetals.pdf

acetals.pdf

I glucidi, cosa sono?

I glucidi, cosa sono? Attenzione: questo post è un post di carattere generale.

I glucidi o carboidrati sono composti costituiti da C, H e O. Danno sapore consistenza e varietà agli alimenti e rappresentano la fonte primaria di energia nel nostro organismo, da questo segue il ruolo molto importante nella dieta dell’uomo.

In natura vengono prodotto dalle piante tramite la fotosintesi clorofilliana che da acqua e anidride carbonica ottiene D(+)- glucosio. Il glucosio è in grado di formare polimeri ad alto peso molecolare (polisaccaridi) quali:

• cellulosa
• amido

L’amido ha come funzione l’immagazzinamento di energia, nel nostro corpo, una volta assunto, viene scisso attraverso i vari processi digestivi in monomeri di glucosio. Questo trasportato nel sangue arriva poi al fegato dove viene immagazzinato sotto forma di glicogeno, il polisaccaride di riserva negli animali.

I glucidi possono essere divisi in semplici e complessi, i primi comprendono monosaccaridi e disaccaridi che troviamo contenuti in alimenti come latte frutta e vegetali, i carboidrati complessi invece comprendono l’amido e le fibre alimentari.

Il valore energetico dei carboidrati è variabile, in media si attribuisce un valore di 4 kcal/g (17 kJ/g), come scritto nel decreto Legislativo del 16/02/1993 n.77 (GU n. 69, 24/3/1993).

Come detto in precedenza, i carboidrati rappresentano la principale fonte di energia, in media costituiscono circa il 60% della quota calorica giornaliera di una persona.

Non tutti i carboidrati presenti in un alimento possono essere metabolizzati, da un lato ci sono glucidi quali amido e zuccheri semplici (fruttosio, glucosio, saccarosio, ect..) che sono facilmente metabolizzabili e vengono perciò detti carboidrati disponibili. Dall’altro lato ci sono cellulosa, emicellulosa e in generale le fibre che vengono definiti non-disponibili in quanto non possono essere metabolizzati.